第四节 β受体拮抗剂
β受体拮抗剂（beta-receptor blockers，βRB）的发现和应用是现代药学领域中最重要的进展之一，其主要发明者James Black因此获得了1988年诺贝尔生理学或医学奖。βRB具有抗高血压，降低心肌氧耗，增加冠状动脉血流，改善心室重塑，改善心功能和提高左室射血分数，抗心律失常，预防再发室颤和心源性猝死，降低血浆肾素和交感神经活性等作用，适用于不同程度的高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常、肥厚型心肌病、主动脉夹层、二尖瓣脱垂综合征、原发性长Q-T间期综合征等。
【β受体拮抗剂的分类】
①按选择性，可分为选择性的β1受体拮抗剂和非选择性的β受体拮抗剂；②也可按是否具有内在拟交感活性（ISA）、膜稳定性（MSA）或组织亲和力（水溶性/脂溶性）分类。
【β受体拮抗剂的内在拟交感活性】
有些β受体拮抗剂与β受体结合后除能阻断受体外，对β受体具有部分激动作用，称之为内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA）。ISA较强的βRB（如吲哚洛尔、阿普洛尔）在临床应用时，其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管的作用一般较无ISA的药物为弱。
【β受体拮抗剂的禁忌证】
（1） 支气管哮喘急性发作期。
（2） 显著的心动过缓，如病态窦房结综合征。
（3） Ⅱ度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）。
（4） 急性心力衰竭伴明显体液潴留需大量利尿者。
（5） 血流动力学不稳定，需静脉应用正性肌力药者。
（6） 症状性低血压［收缩压<12kPa（90mmHg）］。
（7） 严重的外周血管疾病。
【β受体拮抗剂的不良反应】
不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。常见的不良反应如下。
（1） 直立性低血压：一般在首剂或加量的24～48小时内发生，注意首先停用不必要的扩血管剂。
（2） 体液潴留（常发生于起始治疗3～5天内）和心力衰竭恶化。
（3） 抑制心肌收缩力，引起心动过缓和传导阻滞。
（4） 支气管痉挛及乏力。
（5） 引起血脂代谢异常（TG升高和HDL-C降低），掩盖早期的低血糖症状（如震颤、心动过速）。
（6） 抑郁、疲乏、头痛、失眠、睡眠紊乱等。水溶性βRB此类反应较少。
（7） 撤药综合征：长期治疗后突然停药可发生，表现为高血压、心律失常和心绞痛恶化。
（8） 加重性功能障碍和末梢循环障碍，加重外周循环性疾病（雷诺现象）等。
【β受体拮抗剂的临床应用要点】
（1） 如果在应用βRB降压时需加药，应优先考虑CCB，而不加用噻嗪类利尿剂，避免增加发生新发糖尿病的危险。亲脂性βRB容易透过血脑屏障，可发生与其相关的中枢神经系统不良反应，如多梦、幻觉、失眠、疲乏以及抑郁等症状。
（2） 目前临床试验已证实可有效降低慢性心力衰竭病死率的只有3种，即美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛。βRB的3种效应影响心力衰竭预后：脂溶性（越高，保护性越强）；内在拟交感活性（无，效果更好）；选择性（越高，越好）。
（3） 任何β受体拮抗剂对β受体亚型的选择性作用都会随着药物剂量的增加而逐渐降低，直至消失。剂量依赖的失选择性也是β受体拮抗剂的一个不可忽视的特性。
（4） βRB治疗心力衰竭应尽早使用，心功能NYHA Ⅳ级患者应在血流动力学稳定后使用。βRB治疗心力衰竭的生物学效应需持续用药2～3个月才逐渐产生，故起始剂量须小，每隔2～4周可剂量加倍，逐渐达到指南推荐的目标剂量或最大可耐受剂量（静息心率降至55～60次/min的剂量），并长期使用。滴定的剂量及过程需个体化，要密切观察心率、血压、体重、呼吸困难、淤血的症状及体征。有液体潴留或最近曾有液体潴留的患者，必须同时使用利尿剂。避免突然停药引起反跳现象——“撤药综合征”（长期应用拮抗剂可使相应受体数量升高，产生受体向上调节所致）。减量应缓慢。在一天不同时间服用βRB和ACEI可以减少发生低血压的危险。
（5） 以下高血压人群优选βRB：对于快速型心律失常（如窦性心动过速、房颤）、冠心病、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者（高血压发病早期伴心率增快者，社会心理应激者，焦虑等精神压力增加者，围手术期高血压，高循环动力状态如甲状腺功能亢进、高原生活者）；不能耐受ACEI/ARB的年轻高血压患者。
（6） 2013年 美 国《ACCF/AHA 急 性 STEMI指南》、2014年《AHA/ACC NSTE-ACS治疗指南》均推荐，只要无心力衰竭、低心排血量状态、心源性休克风险增高或其他禁忌证，推荐入院24小时内尽早使用β受体拮抗剂。对心绞痛发作频繁、心动过速、血压较高的患者，可先采用静脉β受体拮抗剂（如美托洛尔、艾司洛尔等），以尽快控制血压、心率，缓解心绞痛发作。
常用药物
1.美托洛尔（倍他乐克） Metoprolol
【作用特点】
脂溶性、高选择性β1受体拮抗药（β1∶β2=20∶1），无 ISA 和 MSA，半衰期 2～6小时。高血压患者服药后收缩压可较快下降，但舒张压下降达到最大的幅度往往需要数周的时间。剂量需个体化，在增加剂量过程中密切观察患者症状变化。缓释剂型采用先进的多单位微囊缓释系统，24小时平稳释放，可以掰开，但不能咀嚼或压碎。
【剂型规格】
普通剂型（酒石酸美托洛尔）：25mg，50mg×20片；缓释剂型（琥珀酸美托洛尔）：47.5mg，95mg×7 片；注射液：5mg（5ml）/支。（可参阅本章第十二节）
Sig：（1） 普通片
①心力衰竭：起始剂量 6.25mg，b.i.d.～t.i.d.，靶剂量 50mg，b.i.d.～t.i.d.；②高血压：25～100mg，b.i.d.，最大剂量200mg/d。
（2） 缓释片
① 高 血 压：47.5～190mg，q.d.；② 心 绞 痛：95～190mg，q.d.，国外可用至最大剂量 400mg/d；③心功能Ⅱ级的稳定性心力衰竭：起始剂量23.75mg，q.d.，2周后剂量可增至47.5mg，q.d.，以后可每2周加倍，靶剂量190mg，q.d.；④心功能Ⅲ～Ⅳ级的稳定性心力衰竭：起始剂量 11.875mg，q.d.。
（3） 注射剂：首剂2.5～5mg（溶于生理盐水后缓慢静脉注射至少5分钟），单次最大剂量5mg，必要时每5分钟重复1次，最大剂量10mg（极少数情况下可用 15mg）。
2.比索洛尔（康忻、博苏、苏莱乐） Bisoprolol
【作用特点】
长效，水、脂双溶性，高选择性（β1∶β2=75∶1），无 ISA 和 MSA，无明显负性肌力作用，半衰期10～12小时。通常在2周后达到最大抗高血压效应，注意个体化治疗。不影响糖脂代谢，肝、肾双通道清除。
【剂型规格】
片剂：5mg×10片。
Sig：①慢性心力衰竭，起始剂量1.25mg，q.d.，靶剂量 10mg，q.d.；②高血压，2.5～10mg，p.o.，q.d.，最大剂量10mg/d。
3.阿替洛尔（氨酰心安） Atenolol
【作用特点】
中效、水溶性、选择性β1受体拮抗剂，无ISA和MSA，半衰期7～20小时；肾功能不全患者需减量。不推荐用于治疗慢性心力衰竭，主要用于高血压和冠心病的治疗。
【剂型规格】
片剂：25mg×60片；注射液：5mg（10ml）/支。
Sig：① 口 服，12.5～50mg，p.o.，q.d.～b.i.d.，最 大剂量100mg/d；②静脉推注，单次最大剂量2.5mg，速度1mg/min，必要时每5分钟重复1次，最大剂量10mg。
4.艾司洛尔（爱络、欣洛平） Esmolol
【作用特点】
超短效的选择性β1受体拮抗剂，半衰期大约9分钟，该药的活性在给药20～30分钟内即消失。主要用于围手术期高血压、室上性心动过速、房颤和房扑紧急控制心室率患者。（具体用法参阅本章第七节、第十九节）
【剂型规格】
注射液：0.2g（2ml）/支。
5.普萘洛尔（心得安） Propranolol
【作用特点】
高亲脂性、非选择性β受体拮抗剂，无ISA，具有中等强度的MSA。
【适应证】
窦性心动过速，特别是甲状腺功能亢进症（简称甲亢）、β受体反应亢进症、运动和精神因素与交感神经兴奋性增高有关者；高血压；心绞痛；原发性震颤；预防偏头痛等。
【剂型规格】
普通片：10mg×100片。
Sig：①心绞痛，10～20mg，t.i.d.～q.i.d.，根据病情调整，最大剂量 240mg/d；②心律失常，10～30mg，t.i.d.～q.i.d.，餐前和睡前服用；③高血压，起始剂量10～30mg，t.i.d.，以后根据患者反应逐渐增加剂量，常用维持剂量30～90mg，b.i.d.～t.i.d.，最大剂量320mg/d。
6.奈必洛尔 Nebivolol
【药理作用】
具有血管扩张活性的高选择性β1受体拮抗剂，无ISA，半衰期12～19小时。
【适应证】
用于轻至中度高血压的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗。
【不良反应】
最常见的有头痛、眩晕、乏力、感觉异常、便秘、腹泻等。
【剂型规格】
片剂：2.5mg×30片。
Sig：2.5～5mg，p.o.，q.d.；肝、肾功能不全及老年人可适当减量。
7.索他洛尔 Sotalol
【作用特点】
同时具有非选择性β受体拮抗和Ⅲ类抗心律失常作用。
【适应证】
用于转复和预防室上性心动过速、房扑、房颤（用法参阅本章第十二节）。
8.拉贝洛尔（迪赛诺） Labetalol
【作用特点】
①高亲脂性，同时具有竞争性的α1受体、非选择性的β受体拮抗作用，具有ISA而无MSA。α1、β受体拮抗强度口服时约为1∶3，静脉注射时约1∶7。与单纯的βRB不同，能降低卧位血压和周围血管阻力，一般不降低心排血量或每搏输出量。②静脉注射尤其适用于高肾上腺能状态、妊娠、肾功能不良时高血压急症，几乎不影响心脑血流。缺点：作用持续时间相对较长（3～6小时）。
【剂型规格】
片剂：50mg×30片；注射液：50mg（10ml）/支。（用法参阅本章第七节、第十九节）
Sig：①口服，100～200mg，b.i.d.～t.i.d.，最大剂量600mg/d；②静脉，对于高血压急症，可先20～80mg静脉推注，维持剂量0.5～2mg/min，根据反应调整剂量，围手术期高血压剂量可增至1～4mg/min，24小时总量不超过300mg。
9.阿罗洛尔（阿尔马尔） Arotinolol
【作用特点】
水、脂双溶性，对α、β受体的阻断强度比约为1∶8，无ISA、MSA，半衰期10～12小时。具有降压、抗心绞痛、抗心律失常和抗震颤作用。
【适应证】
高血压、心绞痛、快速型心律失常、原发性震颤等。
【剂型规格】
片剂：10mg×10片。
Sig：①轻中度高血压、心绞痛、快速型心律失常，起始剂量 10mg，b.i.d.，可适当增减，最大剂量30mg/d；②原发性震颤，起始剂量 10mg，q.d.，维持剂量 10mg，b.i.d.，最大剂量 30mg/d。
10.卡维地洛（达利全、金络） Carvedilol
【作用特点】
第三代高亲脂性，阻断 α1、β1、β2受体，对α1、β受体的阻断强度比为1∶10，具有较强的ISA而无MSA。同时具有抗氧化、抗增殖作用，对心率影响较小。
【剂型规格】
片剂：达利全25mg×10片；金络10mg×28片。
Sig：①高血压，起始剂量 6.25mg，b.i.d.，如能耐受可1～2周后增至12.5～25mg，b.i.d.，最大剂量50mg/d；②慢性心力衰竭，起始剂量3.125mg，b.i.d.，每2周递增 1次，至靶剂量25mg，b.i.d.。