肺癌是目前威胁人类健康的主要疾病，也是癌症的主要死因。在中国其发病和死亡率呈逐年上升的趋势，据统计，2000年，我国男性肺癌的死亡率达到40.1/10万，女性为17.2/ 10万 ^［1］，卫生部公布的全国第三次死因调查结果中，肺癌居我国癌症死因首位，占全部癌症死因的22.7%，与70年代比较，肺癌死亡率上升了4.65倍 ^［2］，其发病率增长的原因包括：人口老龄化、农村城市化和城镇工业化、环境污染、不良的生活方式以及我国吸烟人口数量的逐年增加等。

近年来，随着新药及新的治疗模式的探索，小细胞肺癌综合治疗取得了较大的进展，但有研究报道，近十几年小细胞肺癌生存期仍无明显改善 ^［3］，在治疗疗效进展缓慢的情况下，如何早期筛查及预防肺癌的发生，成为改善肺癌患者预后、提高生存率降低死亡率的关键。近年来，随着影像学和分子诊断技术的发展，更使肺癌的早期筛查和诊断成为可能。

肺癌的筛查没有像宫颈癌、乳腺癌及前列腺筛查那样在全世界范围内普及的主要原因，一方面是没有有效、费用较低的早期肺癌筛查方法，另外没有明确的证据证实筛查对象及筛查频率，以及不明确筛查结果的处理方法等等。然而，肺癌的发生、发展、侵袭和转移是一个复杂的过程，一个由吸烟引起的肺癌，自然病程可长达10～13年，故肺癌有很长的临床前期，另外肺的解剖和生理特征便于利用影像学、痰细胞学以及生物标志物等进行早期诊断，故肺癌筛查的相关临床研究一直在积极进行中，尤其是CT成像技术的快速发展为肺癌筛查注入了新动力，近几年胸部低剂量螺旋CT用于肺癌筛查已引起人们广泛关注的热点。

肺癌筛查的历史可以追溯到20世纪50年代，多项非随机非对照的筛查研究表明，通过胸部X线进行肺癌筛查，患者生存得到改善，但并未评价是否能降低肺癌的死亡率，20世纪60年代后进行了四项肺癌筛查的前瞻性随机对照研究，均联合胸部X线和痰细胞学进行筛查，但结果均显示尽管筛查出更多的肺癌患者，生存期得以延长，但并未降低人群肺癌死亡率，其中美国Mayo医院的长期随访结果仍显示同样的结果，同期在日本进行的几项病例对照研究显示肺癌的筛查可以降低死亡率，但因其为病例对照研究，故循证医学证据强度较弱。

胸部X线片比较经济，并能观察到胸部各种结构如心脏、肺、胸膜、纵隔等，在20世纪70年代就已经成为了肺癌筛查的主要方法。其优势是经济方便，并且能查看到胸部结构的全貌，但肺门区、心影后及纵隔旁等部位容易重叠，病变不易显示。

20世纪美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）发起的四项著名的肺癌筛查随机对照临床研究，共纳入受检者38 000例，均联合胸片和痰细胞学的方法对高危人群进行筛查，筛查组每4个月进行胸片联合或不联合痰细胞学检查，对照组每年进行一次相同的检查，结果显示与对照组比较，虽然筛查组检出了更多的早期肺癌，并且手术切除率提高，5年生存率改善，但没有降低死亡率，并且胸片遗漏了大部分直径小于2cm的结节 ^［4］。同期在日本进行的一项肺癌筛查的病例对照研究显示筛查可以降低41%肺癌的死亡率 ^［5］，而循证医学证据依然支持随机对照研究的结果，目前诸多专家仍对这四项研究结果存在争议，包括入选病人的吸烟强度不够、对照组也进行X线检查所接受的污染、肺癌的高侵袭性导致诊断时已有远处转移的比例以及数据分析处理的不恰当性等，都可能引起结果的偏差。应用胸片进行肺癌筛查具有很多局限性，一般认为结合痰细胞学检查只用于肺癌高危人群的初步筛查，随着胸部X线片质量的改进，其对肺癌筛查的价值值得进一步研究。

与胸部X线片比较，CT用于肺癌筛查具有更高的敏感性，CT横断面成像消除了前后组织及周围结构重叠的干扰，密度分辨率增高，可发现肺尖、心后区、后肋膈角及脊柱旁沟等隐蔽处病灶，可以检测出最大径2～3mm的小结节。但CT潜在的辐射剂量对人体的危害越来越受到关注，20世纪90年代初，Naidich等首次提出胸部低剂量螺旋CT（low-radiation dose spiral computed tomography，LDCT）的概念 ^［6］，一定范围内管电流的降低使辐射剂量明显下降，但不会影响对肺部病变的检出率。早期研究表明，低剂量螺旋CT（LDCT）发现非钙化肺结节的人数比胸部X线高3倍，筛查的肺癌病例是胸部X线的4～10倍 ^［7］。另外螺旋CT具有扫描速度更快、层厚更薄、图像质量提高的优势，而低剂量螺旋CT（LDCT）与普通螺旋CT比较能明显减低射线剂量，故安全性更好。

目前有三项大型的LDCT肺癌筛查研究，分别是国际早期肺癌行动计划（International Early Lung Cancer Action Program，IELCAP）、美国国立癌症研究所发起的NLST（National Lung Screening Trial，NLST）和荷兰和比利时开展的NELSON试验（Dutch-Belgian randomised lung cancer screening trial）。NELSON试验是荷兰和比利时针对24 000名高危人群进行的随机对照临床试验（RCT），16 000名进入普查组，8 000名对照组，拟10年完成。

1992年，美国的早期肺癌行动计划（ELACP）采用LDCT对高危人群进行肺癌筛查，入选的标准为：①≥40岁，无症状；②吸烟者或不吸烟，但有二手烟暴露者；③职业暴露史，如石棉、铍、铀、氡；④可耐受肺部手术；⑤近5年未患其他癌症，非黑色素皮肤癌除外，包括吸烟者（≥10包/年）及已经戒烟但≤15年者。85%的检出肺癌为Ⅰ期 ^［8］，1994年开始成立了国际早期肺癌行动计划（International Early Lung Cancer Action Program，IELCAP），至2005年，共检出484例肺癌，85%的检出肺癌为Ⅰ期，结果显示通过筛查可使肺癌预期总10年生存率提高到80%，及时手术治疗10年生存率可提高到92% ^［9］。IELCAP结果也受到一定的争议，主要该项研究为非随机对照研究，未设置对照组，未使用人群肺癌死亡率作为研究终点。

肺癌死亡率的下降被认为是评价筛查结果的“金标准”，长期以来各种观点争论的主要焦点在于LDCT是否能都降低肺癌的死亡率，既往多数肺癌的研究为设立前瞻性的对照组，而随机对照临床试验是证据最强的研究方法，引起低剂量螺旋CT是否能降低肺癌的死亡率尚需前瞻性的随机对照临床试验证明。

美国NCI的国际肺癌筛查计划（National Lung Cancer Screening Trial，NLST）是第一项对比低剂量螺旋CT和胸部X线进行肺癌筛查的随机对照研究，该项研究始于2002年9月，共对53 454例高危人群的进行每年一次的CT或胸部X线片检查 ^［10］，有26 722名受试者被随机分配接受3次低剂量螺旋CT筛查，每年1次，26 732名被随机分配接受3次胸部X线检查，每年1次，两组受试者在人口学特征和吸烟史方面基本一致，均进行了5年以上的随访，低剂量螺旋CT组筛查出1060例肺癌（645例/10万人年），胸部X线组筛查出941例肺癌（572例/10万人年）。2011年8月在新英格兰杂志上公布了NLST的研究结果，结果显示应用LDCT筛查高危人群与胸部X线比较死亡率可降低20.3%，具有统计学意义，这项试验由于获益显著而早期终止，入选的人群包括正在或既往吸烟者，吸烟量≥30包/年（包括已戒烟，但≤15年者），年龄55～74岁，无肺癌病史且5年内无其他癌症病史，能耐受肺部手术 ^［11］，NLST是第一项证实LDCT能降低高危人群肺癌死亡率的设计良好的临床试验，由于NLST研究结果的公布，在2012版NCCN指南中删除了2011版中“现阶段NCCN不推荐临床上常规应用LDCT进行肺癌筛查”，更新为“LDCT肺癌筛查可以降低特定高危人群肺癌死亡率（吸烟≥30包/年的55岁以上烟民）”。在NIST研究中共筛查出小细胞肺癌137例，但54.1%为Ⅳ期病人，Ⅰ、Ⅱ期病人仅占12.9%，无论是通过LDCT还是胸部X线片的方法对早期小细胞肺癌的检出率均较低，可能与小细胞肺癌发展迅速的生物学行为有关，故对小细胞肺癌应进一步探讨其早期筛查方法。

2011年发表了前列腺、肺、结直肠和卵巢肿瘤筛查临床研究（PLCO），根据年龄、教育水平、体质指数（BMI）、肺癌家族史、是否合并慢性阻塞性肺疾病、既往3年内胸部放射线接触史、目前吸烟状态、吸烟数量、吸烟持续时间、戒烟时间等因素建立数学模型，纳入70 962例患者进行了连续3年的胸部后前位X线片检查，对肺癌风险进行预测，虽然这一模型可以较好地预测肺癌风险，但过于复杂，应用困难。2013年，加拿大学者对PLCO研究肺癌危险预测模型中的各个参数进行了修正，重新构建了PLCOm2012模型，该模型包括年龄、种族、社会经济水平（根据教育水平确定）、BMI、慢阻肺病史、个人癌症史、肺癌家族史、目前吸烟状态、吸烟密度（按每天吸烟的平均数量推算）、吸烟时间、戒烟时间等因素。研究者采用PLCO研究中80 375例曾吸烟者的数据对新模型进行了验证，随后比较了NLST筛查标准和PLCOm2012标准在早期诊断肺癌患者方面的效能。结果显示，与NLST标准比较，PLCOm2012标准的敏感性（83.0%比71.1%，P＜0.001）和阳性预测值（4.0%对3.4%，P=0.01）获得改善，并使肺癌检出率提高了41.3%，在特异性方面无显著性差异（62.9%对62.7%，P=0.54）。研究者结果，PLCOm2012模型在检出肺癌方面敏感性更高，目前，凡加拿大早期肺癌检测研究已根据这一新的危险预测模型进行了入组，在平均随访3年后，研究者在2537名个体中发现了113例癌症患者，这一检出率（4.5%）远高于NLST研究的检出率。这一研究对于肺癌的早期筛查又增添了新的证据，该研究将临床高危因素也考虑在内，结果使筛查的敏感性提高，但该研究也同样存在不能避免假阳性结果、过度诊断、放射性射线暴露、对生活质量的影响等问题 ^［12］。

低剂量螺旋CT筛查的风险包括：①假阳性结果，导致不必要的检查或不必要的侵袭性操作（包括手术）；②假阴性结果，可能延误诊断和治疗；③过度诊断，将导致患者承担不必要的治疗；④不确定的结果导致额外的检查；⑤增加的费用和因为精神焦虑所带来的生活质量下降。研究发现，LDCT检出的肺癌病例仅占所有受检者的1.3%～2.7%，而检出的良性病变是它的10倍左右，被发现良性病变的受检者极可能接受不必要的后续检查或治疗，甚至接受了外科手术，手术治疗增加了风险及相关的费用 ^［13］。

低剂量螺旋CT进行肺癌筛查是益处与风险并存的，故包括美国ALA、ASCO及NCCN公布的筛查指南中都严格限定了其筛查人群的范围，限定筛查人群不仅可以提高肺癌的发现率，也能节约费用，减少其可能的风险。在NCCN指南中界限的高危人群包括：55～74岁，吸烟量≥30包/年（包括已戒烟，但≤15年者），在NLST研究中一些高危个体尚有COPD或者其他风险因素，这项推荐是1级证据等级，主要基于NLST的入选标准。另一项2B级证据推荐包括年龄大于等于50岁，吸烟量≥20包/年，并有一个风险因素，风险因素包括：癌症病史、肺病病史、家族肺癌病史、氡暴露和职业暴露，NCCN肺癌筛查委员会不认为二手烟是一个独立的风险因素，因无足够的循证医学证据。

应当重视的是，由于女性非吸烟肺腺癌的增加，故仅以年龄及吸烟史作为筛查标准是否完全适宜需进一步探讨，随着循证证据的不断增加，筛查人群的范畴可能也会更改。

2013年，同样在《新英格兰医学杂志》发表的题为《肺癌筛查选择标准》的文章，讨论了肺癌筛查目标人群的界定问题，研究利用了两项肺癌筛查试验的数据——NLST和PLCO，该研究对PLCO中限定的肺癌高危人群模型进行了修订，模拟对比了新模型界定的高危人群与NLST界定的高危人群分别接受LDCT筛查后的效果，结果发现，新模型较原来NLST标准新发现了41.3%的肺癌病例。

根据目前两项大的临床研究的研究流程，对于低剂量螺旋CT筛查后的结节包括两类，一类影像学肯定的良性结节或钙化性结节，另外包括不确定结节或非钙化结节，这样的结节如果在两年内变小或稳定不变，则认为是良性结节。

对于非钙化结节，多数研究中心采用常规CT再次扫描，根据结节大小及密度进行进一步处理，以下I-ELCAP的工作流程：

（1）小于5mm的实性结节及部分实性结节或小于8mm的非实性结节，12个月后按计划进行下一年的筛查，复查时如果结节增大，立即活检，如果无变化，进行下一年筛查。

（2）对于5～14mm的实性结节及部分实性结节及8～14mm非实性结节，可以筛查后3个月后复查，如果结节增大，立即活检，无变化进入下一年筛查，或者进行PET检查，若为阳性结果，进行穿刺检查，结果阴性者3个月后进行CT复查。

（3）对于大于等于15mm结节，可以立即活检，或抗感染治疗后1个月复查，如果病灶完全吸收，进入年重复检查，结节无变化，立即活检，结节部分吸收，3个月后进行CT复查，结节增大或无吸收，立即活检。

对于重复CT筛查发现新的非钙化结节，若小于等于3mm，6个月后复查CT，如果结节增大，立即活检，未增大进入下一年筛查。部分3～5mm的结节，3个月后复查CT，若结节增大，立即活检，若结节无变化，进入下一年随访。大于等于5mm的结节可选择抗感染治疗后1个月复查，也可以选择3个月后复查，如果随诊中若结节增大立即活检，也可以选择行PET检查，若结果阳性，立即活检。

NLST的工作流程中将基线结节定义为大于等于4mm。对于基线实性或部分实性4～10mm，每3～6个月进行LDCT，若非实性结节4～10mm。每6～12个月筛查LDCT，如果肿物增大，但＜7mm，每3～6个月筛查LDCT，如果结节增大且≥7mm，随访至结节＞10mm，任何＞10mm的结节应考虑活检、CECT（增强CT）、PET/CT，或低度可疑每3～6月复查LDCT。I-ELCAP研究和NIST研究中对于肿物增长的定义是不同的，前者对于结节＜5mm者直径≥50%为增长，5～9mm结节直径≥30%为增长，而结节＞10mm，直径增加≥20%为增大。而NIST研究中结节直径增加≥10%均为增长。

因NLST的阳性研究结果，多家医疗研究机构将其评选为肿瘤年度进展之首，但仍有许多争论及亟待解决的问题需要进一步探讨，如过度诊断、放射线暴露、假阳性及假阴性结果等。

我国人口众多，卫生资源有限，肺癌筛查花费巨大，如何准确界定肺癌高危人群，利用有效资源发现更多的早期肺癌患者是一个重要的课题，2012年开始实施的我国重大公共卫生专项“城市癌症早诊早治项目”也许能提供重要证据，该项目依据近20年来我国癌症流行病学资料建立的癌症（包括肺癌）风险评估模型对研究对象的相关信息进行评估，确定肺癌的高危人群，并对这部分研究对象开展以LDCT为检查方法的肺癌筛查，该项目计划于2016年完成第一阶段筛查，预计筛查肺癌高危人群达14万人以上，届时将为肺癌筛查高危人群的选择提供重要信息，另外，有必要针对不同的高危人群定义开展肺癌筛查试验，特别是大规模、多中心、前瞻性、随机对照筛查试验，对比筛查结果，这将为确定我国人群肺癌最佳筛查方案提供有力证据。

痰脱落细胞学检查具有简便易行、安全无痛、易被接受、可行组织学分型等优点，也能查到用其他方法不易发现的隐性肺癌，是肺癌早期筛查和诊断的重要手段之一。但用于肺癌筛查中仍存在问题，首先痰脱落细胞学检查是建立在形态学基础上，因痰标本中肿瘤细胞过少且易变性，以及组织变异和形态上的不典型而受到限制，检出的阳性率较低，另外其准确性还受痰标本的留取和处理方法、涂片制作、染色技巧、读片水平等影响。

早在18世纪60年代有研究报道从患者的痰中查到了恶性细胞，但由于当时诊断技术不佳，未在临床广泛推广，20世纪70年代Saceomanno等系统地对肺癌患者痰细胞形态变化进行研究 ^［14］，提出了痰细胞学检查可作为肺癌诊断的手段，从而开启痰细胞学检测的先河。

巴氏染色是痰涂片的常规的染色方法，其特点是细胞透明度好，结构清晰，涂片色彩丰富而鲜艳，痰涂片中分化差的鳞癌小角化细胞显示桔黄色，在红色坏死背景中特别突出，不易漏诊。HE染色对黏稠涂片穿透力强，染色满意。对鉴别癌细胞亦有帮助，如腺癌嗜碱性，对未分化癌较瑞氏染色易鉴别 ^［15］。Biekerman于1958年首先提出诱导痰检测方法，即对不能自然咳痰的患者进行高渗盐水雾化获得痰液，并利用二硫苏糖醇（DTT）黏液溶解剂对痰进行处理，消除痰中黏液对诊断的影响 ^［16］。1996年美国FDA批准了改善的制片技术——液基细胞学技术。液基细胞学检测（liquid-based cytologic test， LCT）技术是通过祛除标本内的黏液、杂质及炎性细胞，制成视野清晰的薄层涂片，从根本上改变了传统涂片的制作方法，通过自动单片独立染色，使细胞学的诊断准确性明显提高，液基细胞学检查的优点是标本的利用率高 ^［17］，与传统涂片比较，去除了红细胞、黏液、杂质等成分，使有效的细胞成分能均匀分布在载玻片上，最大限度地保证了制片质量，提高了肿瘤细胞阳性检出率。徐进志等 ^［18］将液基细胞学检测与传统痰涂片对肺癌诊断进行对比研究，结果表明传统细胞涂片检测的敏感性为61.2%，液基薄层细胞涂片检测痰中脱落细胞的敏感性为85.7%，与传统涂片法比较阳性敏感度提高了24.5%，差异有统计学意义（P＜0.001）。另外痰液基细胞还可用于肺癌易感基因免疫组化染色和（或）抽提DNA行肺癌易感基因多态性、甲基化和微卫星检测 ^［19］。小细胞癌常有组织挤压，但挤压组织未必一定是小细胞癌，炎细胞有时也可出现挤压现象，必要时加免疫组化进行鉴别诊断。

在多个大样本随机对照肺癌筛查项目中无论是单独应用X线检查作为筛查工具还是联合X线检查和痰细胞学检查作为筛查工具，都没有降低肺癌的死亡率，但由于这些随机对照研究都不包括无筛查组，对照组也接受了X线检查和（或）痰细胞学检查，因此结果不能完全确定 ^［20-21］。最近日本学者报道的病例对照研究却显示X线筛查可降低肺癌的死亡风险，并且X线检查联合痰细胞学检查比单独应用X线检查效果更显著，但是病例对照研究并非评价筛查方案的最佳研究方法，所以其意义仍需进一步探讨。

通过联合痰细胞学检查，可以发现一些X线检查阴性的肺癌患者，并且有研究显示，痰细胞学检查阳性而X线检查阴性的肺癌患者预后较好。Bechtel等报道了51例痰细胞学检查阳性而X线检查阴性病例，其中27例可以手术患者的5年生存率为74%，全部患者的5年生存率为54.3%。我国开展的以人群为基础的大规模肺癌筛查是云锡矿工筛查。在1992～1999年的中美合作课题/中国云锡矿工早期肺癌标志物研究中，每年利用胸部X线片和痰脱落细胞学对高危矿工进行筛查，结果表明实施筛查可以发现肺癌高危人群80%的患者 ^［22］，共发现29例痰细胞学检查阳性而X线检查阴性的肺癌病例，其中最小的癌仅0.3cm×0.3cm。这些报道肯定了痰细胞学检查在肺癌早期筛查中的价值。

纤维支气管镜检查肺癌筛查的主要适应于胸部X线片上发现异常的患者，包括肺内肿块、结节、反复发作性浸润性病变或不消退的浸润影，痰脱落细胞学检查阴性，或者痰细胞学检查阳性，而胸部影像学检查阴性的可疑肺癌患者。对于早期的中心型肺癌可通过纤维支气管镜得到细胞或组织标本，对于周围型肺癌可通过经支气管镜活检或支气管镜灌洗等方式得到细胞或组织标本，为临床提供确凿的病理学证据。

诞生于20世纪80年代的荧光纤维支气管镜（lung imaging fluorescence endoscope，LIFE）是高分辨率照相机、计算机和纤维支气管镜等技术结合的产物，其工作原理是用波长为400～440nm的蓝色光照射支气管树，支气管镜连接高分辨照相机，将观察部位的荧光图像通过数据转换器输入计算机，最后将观察部位的图像反映至荧光屏幕上。原位癌和早期浸润癌等病变在蓝光照射下可发出轻微的红色荧光，而正常组织则发出绿光，从而可以区别早期癌变组织与正常组织。荧光纤维支气管镜对癌前病变和原位癌的敏感性较白光纤维支气管镜有所提高 ^［23］，但其无法检出周围型肺癌，且设备昂贵、假阳性率过高使其在临床上未能广泛推广。

超声支气管镜（EBUS）是在支气管镜前端安装超声探头的设备，结合专用的吸引活检针，对支气管腔内、气管及周围组织进行检查的方法，可在实时超声引导下行经支气管针吸活检（TBNA）、搭载的电子凸阵扫描的彩色能量多普勒，同时可帮助确认血管的位置，防止误穿血管。EBUS对于黏膜下生长的肿瘤、腔外生长的肿瘤筛查尤为重要，可以比较清晰地显示气道壁、纵隔及其周围组织的细微结构，近期的研究表明，EBUS对于气管外的肿瘤诊断的敏感性、特异性及准确性分别为89%、100%和94%，是一种较好的早期诊断技术，尚不适合于早期筛查，但对于纤维支气管镜怀疑肺癌的患者，可通过EBUS-TBNA进一步确认。

PET/CT兼具PET的高特异性和CT的高敏感性，对孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）的良恶性的鉴别有较高的准确性。Kim等回顾性分析了PET/CT在42例SPN中的筛查价值，并与单独PET和CT进行了比较，结节大小7～30mm，平均15mm± 6mm，PET的敏感性、特异性、准确性为69%、85%、74%，CT的敏感性、特异性、准确性为93%、31%、85%，而PET/CT的敏感性、特异性、准确性为97%、85%、93% ^［24］。Yi等报告了119例SPN的螺旋动态CT和PET/CT的诊断结果，其中诊断为恶性者79例，大小9.0～30.0mm，平均23.3mm±5.6mm，良性者40例，大小6.2～30.0mm，平均18.7mm± 7.4mm，螺旋动态CT的敏感性、特异性、准确性分别为81%、93%、85%；而PET/CT的敏感性、特异性、准确性分别为96%、88%、93%，两项研究均提示PET-CT明显占据优势 ^［25］。但是由于PET/CT检查费用的昂贵，难以作为肺癌筛查的手段得以普及，肺癌普查的首选手段还应是低剂量螺旋CT，当发现有不能定性的肺结节时，有必要时可以进一步作PET/ CT检查。

血清肿瘤标志物是指肿瘤发生和繁殖过程中，由肿瘤细胞所产生或分泌的一些活性物质，它们存在于癌组织及宿主体液内，反映肿瘤存在和生长的一类物质，这类物质能应用化学、免疫学和分子生物学的方法进行检测。在肺癌早期诊断方面有重要的意义，但是单一的肿瘤标志物因灵敏度低难以当做筛查工具使用，联合肿瘤标志物的筛查可以大大增加早期肺癌的检出率，目前普遍认为只有几种标志物在肺癌的诊断和预后判断中具有较高的敏感性和特异性，包括癌胚抗原CEA、神经元特异性烯醇化酶NSE，鳞状细胞癌相关抗原SCC和细胞角蛋白19片段CYFRA21-1等，其中和小细胞肺癌相关的肿瘤标志物包括：①癌胚抗原（CEA）：在小细胞肺癌中约有10%～30%的患者阳性。②细胞角蛋白19片段CYFRA21-1：有研究显示CYFRA21-1对鳞癌的敏感性（76.5%）较腺癌（47.8%）和SCLC （42.1%）显著高（P＜0.01，P＜0.05） ^［26］。③糖类抗原153（CA153）：有研究报道，肺腺癌CA153水平升高最明显，SCLC次之。④SCLC是神经内分泌起源肿瘤，NSE是SCLC最有价值的血清肿瘤标志物之一 ^［26］，敏感性可达40%～70%，特异性为65%～80%，近年来胃泌素前体释放肽片段31-98（Pro-Gastrin-Releasing Peptide31-98，ProGRP）成为小细胞肺癌的新标志物，与NSE比较，具有敏感性和特异性高的优点，其用于肿瘤筛查具有较好的前景 ^［27］。

不同肿瘤标志物单独检测其敏感性和特异性有限，而联合检测则有可能大大提高其筛查价值。魏文启等以良性肺疾病组和正常对照组对比 ^［28］，肺癌患者血清CEA、NSE及CYFRA21-1的含量有明显增高（P＜0.01），三项指标联合检测的阳性率为92.9%，而单独检测CEA为53.1%、NSE 40.8%、CYFRA21-1 63.3%及NSE、CYFRA21-1联合检测的83.7%，血清CEA、NSE及CYFRA21-1联合检测可显著提高肺癌诊断的阳性率，对肺癌的早期诊断具有极其重要的临床意义。虽然肺癌血清肿瘤标志物的检测已成为肺癌早期诊断的热点，但现阶段其敏感性和特异性都较低，尚不能用于肺癌高危人群的筛查。今后的研究方向应该一方面继续探索新的肺癌肿瘤标志物，另一方面要对现有的肺癌标志物进行优化筛选，建立有效的联合检测，以提高敏感性和特异性。

P53基因是一抑癌基因，染色体上两条等位基因异常导致P53基因失活，表现为一条等位基因缺失，另一条等位基因发生突变。其突变集中于外显子5～8，主要在其进化保守区中的157、258及273位密码子，多数为错义突变。在小细胞肺癌突变率75%～100%，在NSCLC为50%左右。有研究显示检测痰标本中的痰细胞DNA P53基因突变监测肺癌是可能的 ^［29］，但应用于临床尚有差距。

肿瘤DNA与正常DNA比较发现，肿瘤标本中DNA中微卫星标志等位基因丢失即杂合性缺失，也可以检测到新的等位基因的存在，表明基因组的微卫星不稳定性。3P、17P及13g14的缺失亦出现在大多数SCLC中。Cuda等对小细胞及非小细胞肺癌患者外周血细胞DNA的微卫星检验发现 ^［30］，肺癌患者外周血能检出微卫星异常，提示其有可能成为肺癌早期诊断的手段。

目前已报道的肺癌相关分子病理学异常还包括：染色体畸变-异倍体；端粒酶活性异常 ^［31］；ras基因突变；P16 ^［32］、MGMT基因异常甲基化、hnRNPA2/B1抗原过表达、抑癌基因FHIT异常等。因此利用痰、支气管肺泡灌洗液、外周血等无创或微创样品检测肺癌的早期分子事件已经成为研究热点。

2010年，由卫生部癌症早诊早治项目组启动的LDCT筛查肺癌的研究工作已在天津大港和云南宣威展开。在“十二五”国家科技支撑计划课题中，LDCT筛查肺癌也已经被纳入其中。未来将进一步探索如何通过LDCT与肿瘤标志物检查的结合，并不断开展小细胞肺癌的基础研究，发现新型的分子标志物，尤其目前尚没有针对小细胞肺癌的临床特点开展筛查工作，往往在筛查中的小细胞肺癌已发生转移，故尚需进一步研究其分子发生机制，有效地开展前瞻性筛查研究，以进一步探讨小细胞肺癌的早期筛查模式，将具有深远的临床意义。