第1章　生物合成基本原理

1.1　基本概念

1.1.1　生物合成概念

为了更清楚地了解生物合成的概念，现将相关的几个概念联系起来介绍。

（1）生物合成含义及其特点、类型

一般来说，在一种或多种酶的催化作用下，通过一步或多步生化反应生成产物的过程，都可称为生物合成，生物合成是自然界中所有生物赖以生存的基本生物化学过程。本书所述的生物合成研究包括两层含义：一层含义是指对上述生物体及其细胞自身合成次生代谢产物的合成途径、生化反应过程及其调控网络进行研究，阐明生物合成原理；另一层含义是指运用生物合成原理与技术，结合现代生物技术手段，开展一些具重要药用价值的次生代谢产物，即天然药物的生物合成应用研究。虽然生物合成也涉及官能团、电子及能量的转移等与化学反应完全相同的事件，但生物合成有别于化学合成，主要有以下特点。

①所有生物合成都是在酶的催化作用下进行，生化反应一般具有高效、专一及可逆的特点。

②生物合成所需的生化反应条件一般都比较温和，如常温、常压等。但对于某些微生物，如极端环境微生物，其生化反应往往能在极端环境中进行。

③生物体及其细胞内存在复杂的调控机制，使得生物合成能在高度有序、固有控制的状态下进行。

④存在于生物体的生物合成代谢与分解代谢相互作用偶联形成复杂的代谢网络，可在系统研究的基础上实施人工调控，促进目标产物的生物合成。

依据合成产物所用的前体是否来自生物体本身，生物合成可分为全合成和半合成。通常的生物合成就是指生物全合成，这对于生物体具有如下几种不同的生理意义。

①合成生物体及其细胞生长繁殖和发育所必需的物质。

②合成用于补充生物体及其细胞消耗掉的成分。

③为在生物体及其细胞中进行长期和短期的贮藏，进行必要的合成。

（2）生物合成与生物转化的关系

生物合成涉及一系列高度有序、受调控的酶生物催化反应体系，它是迄今为止人类所知的最高效和最具选择性的温和的合成体系。酶不仅在细胞内，也能在细胞外促进天然的和人工合成的化学分子的诸多转化反应，并且显示出优良的化学选择性、区域选择性和立体选择性。因此，常利用生物体系中的酶系将外源前体转化为特定的产物，这种利用生物体系或其产生的酶对外源性化合物进行结构修饰的生化反应过程通常称之为生物转化。生物合成和生物转化在概念的内涵上存在着交叉性，生物合成所用的底物一般是初生代谢降解形成的中间产物，而生物转化通常指对外源性底物的催化修饰作用。所以，生物转化比生物合成在反应种类及步骤上要简单些，它们都为许多常规化学方法不能或不易合成的化合物提供了新的合成方法。众多研究表明，利用生物合成和生物转化方法可以合成和制备包括光学纯的医药产品及中间体在内的许多复杂的功能化合物。绝大多数的生物合成和生物转化反应所需的条件比较温和。从环保角度讲，它们属于环境友好的绿色化学过程，将生物合成应用到生产实际不仅经济效益明显，而且对环境及社会发展以及对绿色工业的建立都具有重要战略意义。

1.1.2　次生代谢产物

（1）初生代谢产物与次生代谢产物

新陈代谢是生物体生长繁殖和发育的基础。代谢分为初生代谢（分解代谢、合成代谢）和次生代谢。糖类、蛋白质、脂类和核酸是生物体中最重要的生物大分子。其中，多糖由单糖组成，蛋白质由氨基酸组成，核酸则由核苷酸组成。在生物大分子中，只有脂类是非多聚体化合物。所有生物特性虽然存在巨大差异，绝大多数生物在合成和修饰糖类、蛋白质、脂类以及核酸物质的途径方面基本相同，仅有少数例外。这些大分子的合成与分解与生物体生长繁殖和发育密切相关，也是所有生物体及其细胞最基本的共性代谢过程，统称为初生代谢（primary metabolism），也叫初级代谢。初生代谢包括分解代谢（降解作用）和合成代谢（合成作用）。初生代谢过程形成的化合物称为初生代谢产物，丙酮酸、磷酸烯醇式丙酮酸、乙酸、3-磷酸甘油醛、4-磷酸赤藓糖、核糖等是最常见的糖分解代谢过程产生的初生代谢产物。初生代谢产物可以进一步合成代谢为蛋白质、脂类、核酸等更多的生命物质。植物、藻类和某些微生物利用磷酸烯醇式丙酮酸与4-磷酸赤藓糖可进一步合成莽草酸；丙酮酸经过氧化、脱羧后生成乙酰辅酶A，再进入三羧酸循环，生成一系列有机酸及丙二酸单酰辅酶A，并通过转氨作用生成系列氨基酸，作为合成肽和蛋白质的原料。生物合成糖、蛋白质、核酸、脂类等过程是维持细胞生命过程必不可少的基础生物化学反应，初生代谢产物在各种生物体及其细胞的代谢途径、降解途径以及相互转化情形一般也都相同，因此，初生代谢具有共有性。

次生代谢（secondary metabolism）与初生代谢的共有性不同，它仅与自然界中有限分布的化合物代谢有关，是生物体及其细胞利用初生代谢产物，在特定条件下经历不同的代谢过程，产生一些通常对生物体生长繁殖和发育无明显影响的化合物的代谢过程。次生代谢也称次级代谢。次生代谢过程形成的产物称为次生代谢产物，是天然产物的重要组成部分。次生代谢产物在植物及微生物中的分布很广，但不同的次生代谢产物一般仅在特定的生物物种或特定的生物群中合成，即具有种属特异性；对于特定的物种，次生代谢产物也不是在所有条件下均可产生，它的合成与积累往往和生物个体所处的特殊生长发育阶段或者不同的生境条件有着较密切的关系。次生代谢利用初生代谢过程所形成的产物作为起始物，通过以合成蛋白质、脂肪、核酸等相似的方式，经过一些特定的代谢途径合成次生代谢产物。

值得一提的是，初生代谢和次生代谢之间并没有严格的界限，有些天然产物归为这两种类型均可，如脂肪酸和糖在绝大多数情况下属于初生代谢产物范畴，但其中一些特殊的物质仅在少数种属中被发现，故归属到次生代谢产物中。

（2）次生代谢产物的主要类型

次生代谢产物来源于多样的生物物种，但目前发现95%以上的活性次生代谢产物来源于植物，可见，植物次生代谢在次生代谢生物合成研究中占据重要地位，本书将重点介绍。世界上大约有25万种植物，迄今仅对其中10%的次生代谢产物研究过，还有大量的次生代谢产物有待进一步研究。少量次生代谢产物来源于微生物，因为微生物产生的次生代谢产物是目前人类抗生素的主要来源，为保障人类健康作出了巨大贡献。近年来，有些抗生素以外的微生物次生代谢产物具有良好的酶抑制活性、受体拮抗及免疫调节活性等，利用微生物合成这些次生代谢产物还具有植物无法比拟的受调控性，因此，微生物次生代谢产物在次生代谢研究开发中也具有重要地位。次生代谢产物种类很多，化学结构也多种多样，依据不同角度有不同的分类方式，其中以结构进行的分类较为重要。

①生物碱　是一类存在于生物体内的含氮有机化合物，有类似碱的性质，能和酸结合成盐。游离的生物碱大多不溶或难溶于水，而易溶于氯仿、乙醚、乙醇、丙酮等有机溶剂，生物碱一般都具有显著生物活性，是天然药物中的一类重要成分。

②萜类　是广泛存在于植物及某些微生物中的次生代谢产物，萜类分子结构的特点是它们的碳骨架都可以看做是由异戊二烯分子聚合衍生而成，多数符合（C₅H₈）_n的通式，根据n的数目，萜类又可以分为单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜、四萜等。萜类也是各类天然产物中种类最多的一类化合物。

③黄酮类　该类化合物是泛指分子结构中由两个芳环通过三个碳、一个氧原子组成的吡喃（酮）相互连接而成的系列化合物总称，由15个碳原子组成C₆-C₃-C₆的基本结构。黄酮类次生代谢产物又可以分为黄酮（醇）、黄烷（醇）、花青素、查尔酮、异黄酮等亚类，为了加以区别，有时将这类物质也称为类黄酮。它们是植物中分布最广的一类物质，几乎每种植物体内都有，它们常以游离态或与糖结合成苷的形式存在。据估计，经光合作用所固定的碳约有2%转变为黄酮类化合物及其衍生物。

④香豆素与木脂素　该类化合物包含C₆-C₃基本结构单元，也称为天然苯丙素类。苯丙素类是由醋酸或苯丙氨酸和酪氨酸衍生而成，后两种物质脱氨生成桂皮酸的衍生物。香豆素是邻羟基桂皮酸的内酯，广泛分布于高等植物中，尤其以芸香科和伞形科为多，少数发现于微生物中。在植物体内，它们往往以游离状态或者与糖结合成苷的形式存在。木脂素是一类由苯丙素双分子聚合而成的天然成分，组成木脂素的单体有多种。木脂素较广泛地存在于植物的木质部及树脂中，多数以游离状态存在，也有少量以与糖结合成苷的形式存在。

⑤醌类　天然醌类化合物是指结构中具有对醌型的一类化合物及其不同还原程度的产物，包括苯醌、萘醌及蒽醌、菲醌等。

⑥甾体皂苷　甾体是指具有环戊烷稠多氢菲母核结构的化合物总称，它们是动物内源、外源激素的成分，在生命活动中起调节作用。存在于生物体内的甾体通常在母核上连接有多个羟基或者与糖结合形成苷，多个亲水的羟基与甾核的疏水基使整个分子具有“两亲”特性，当在水溶液中振摇后可生产胶体溶液，并有持久性似肥皂溶液的泡沫，故也有甾体皂苷之称。

⑦氨基酸类衍生物　除了生命过程重要的组织蛋白、结构蛋白、酶等蛋白质外，许多活性肽也具有特殊生理功能。从肽键生成的机理来看，氨基酸的聚合分为核糖体途径及不依赖核糖体的非核糖体途径（non-ribosomal peptide synthesis，NRPS），本书暂将后者途径合成的肽类归为次生代谢产物。这类次生代谢产物主要以微生物来源为主，如环丝氨酸、多黏菌素类、杆菌肽类、短杆菌肽、卷曲霉素、万古霉素、替考拉宁、博来霉素、环孢霉素、链阳性菌素、更生霉素、毒伞、蓖麻毒蛋白、肉毒杆菌毒素、微囊藻素等，β-内酰胺类抗生素也属这类产物，但这部分研究得比较清楚，故另列一类。

⑧聚酮类　按照生物合成途径来分类，涉及一大类次生代谢产物，其由最初的C₂（乙酸）通过缩合反应经多聚-β-酮链中间体生物合成长的碳链，主要包括多不饱和脂肪酸、前列腺素、大环内酯类抗生素及部分芳香族化合物（如蒽醌类和四环素）等。

⑨β-内酰胺类　结构中含有一个由三肽合成的β-内酰胺环，是以青霉素为典型代表的一类抗生素，青霉素由产黄青霉菌（Penicillium chrysogenum）发酵产生。属于此类物质的还有目前已经临床应用的头孢菌素C，它是产黄头孢菌（Acremonium chrysogenum）的次生代谢产物，克拉维酸来源于棒状链霉菌（Streptomyces clavuligerus）。

⑩氨基糖苷类　也是一类临床上应用的重要抗生素，其结构特点是氨基环多醇上通过糖苷键连接2～3个特殊的糖，其中氨基环多醇具有氨基取代的环己烷结构，也由糖转化而来。以链霉素为典型代表，链霉素由灰色链霉菌（Streptomyces griseus）产生。

（3）次生代谢产物与药物

天然药物是药物的重要组成部分，是人类在与疾病斗争过程中，经历了漫长历史考验逐渐积累下来的宝贵财富。在我国，天然药物与中医共同发展，形成了独具特色的中医药体系，是中华民族文化的瑰宝，也是我国劳动人民对世界医药的巨大贡献。

天然药物之所以能够防病治病，其物质基础在于所含的某些特殊的有效成分，这些有效成分绝大多数是植物次生代谢产物。同时，很多次生代谢产物也是生产天然健康产品、色素、香料、化妆品、食品添加剂、生物农药和杀虫剂等的重要精细化学产品。现代微生物制药中，目的产物也大多来源于次生代谢产物。因此，研究次生代谢产物的生物合成，对于开发新药、探讨天然药物作用机制、提高天然药物活性成分含量和提升天然药物品质都具有重要意义。

有些次生代谢产物纯品可以直接作为药物使用，有的不能直接作为药物使用，但可以作为化学半合成的起始原料或结构修饰的对象。药用植物来源的化合物结构的复杂性导致其通常极难被合成。因此，不管化学合成的手段多么先进，仍不能取代药用植物作为次生代谢产物的来源以从中开发药物和功能食品等。据统计（Li，2009），到20世纪90年代，临床上在用的药物有80%以上来源于天然产物或者以天然产物为先导发展而来，例如来源于微生物的抗生素、阿维菌素类抗寄生虫药，来源于萝芙木、长春花、喜树、红豆杉、鬼臼等植物的降压药利血平、抗癌药长春碱、喜树碱、紫杉醇和鬼臼毒素等。在美国，尽管化学合成药物占据着主导地位，但有25%的药物来源于药用植物提取的化合物。我国科技工作者已经陆续研制了一批来源于天然药物的新药，例如治疗疟疾的青蒿素和蒿甲醚；治疗肝炎的五味子素和联苯双酯；治疗冠心病、心绞痛和高血压颈项强痛的葛根总异黄酮；以雷公藤甲素为质控标准的治疗类风湿关节炎的雷公藤制剂；20世纪80年代，中国科学家从千层塔分离到石杉碱甲，药理学研究证明它是一种高效、可逆、选择性强的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对老年痴呆症有显著疗效，引起了国内外学者的普遍关注；从山莨菪中提取能改善微循环、治疗有机磷农药中毒的山莨菪碱等，这些药物的发现与开发为现代人类的健康保障作出了巨大贡献。随着社会的发展，人类疾病谱和医疗模式已悄然发生改变，如今人类生存环境的不断恶化，使得“回归自然”的呼声越来越高；另一方面，当今包括生命科学在内的现代科学技术的不断突破，为天然药物提供了强大的技术支撑和推动力，天然药物遇到了前所未有的发展机遇，从生物次生代谢产物中发现新的活性化合物，或者直接利用含次生代谢产物群的整体天然药物，今后仍然是新药研发的重要途径。随着科学技术的快速发展，资源开发利用与环境生态保护深层次的矛盾也逐渐凸呈出来。在未来生物医药领域，重视天然药物（中药）资源的利用与保护，以资源的优势结合现代生物技术开拓新思路、新途径，对贯彻“全面、协调和可持续发展”的科学发展观具有十分重要的现实意义。

利用现代生物技术研究开发新资源，目前在药用植物方面的应用主要有以下几方面。

①植物细胞组织培养生产次生代谢产物

植物细胞组织培养是指从植物体取下部分的组织或细胞，在无菌条件下利用人工培养基维持其生长，以达到大量繁殖生产某些次生代谢产物的目的。这种培养方式不受生物种类、产地、季节、气候等因素影响，生产次生代谢产物可在人为控制条件下进行，可以极大地提高生产率；培养可排除病菌和虫害的侵扰，便于控制质量。用于药物的天然产物大多具有复杂的化学结构，通过化学全合成步骤多、成本高到没有商业化价值，因而通过植物细胞培养被认为是保证这类天然产物稳定、可靠供应最有希望的途径。利用植物细胞培养技术生产次生代谢产物已经发展成为现代生物技术研究的重要内容之一。目前，从植物培养细胞和组织中分离得到的次生代谢活性成分包括苯丙素类、生物碱、萜类、醌类及黄酮类化合物等常见的各种次生代谢产物类型。就细胞培养而言，理论上均可以通过基因工程以及改变培养条件和培养策略等手段，对次级代谢产物的单体分布比例进行调控。但是，目前对多样性次级代谢产物生物合成的研究，尤其是修饰母体结构生成不同的代谢产物的细胞生理机制以及有关酶调控网络的分子基础认识尚不足，人类还无法对想要的次生代谢产物进行自如的定向调控。另外，植物细胞培养的成本与微生物发酵相比仍然较高，如果要实现产业化，生产成本是一个无法回避的问题，因此，利用植物细胞组织培养进行次生代谢产物的工业化生产还任重道远。

②植物器官培养生产次生代谢产物

目前器官培养主要是指毛状根培养系统（采用发根农杆菌感染植物组织形式毛状根），毛状根培养具有生长迅速、次生产物合成能力高且稳定的特点。迄今已有数百种具有开发利用价值的次生代谢产物从不同植物的发根培养物中获得。在我国，已建立毛状根培养系统的药用植物有甘草、青蒿、人参、丹参、绞股蓝等。人参毛状根20t规模的发酵培养物已可商品化生产（胡之璧，1998）。生物技术的发展将在一定程度上改变人类长期依赖天然资源的历史，人们有望在不破坏自身生存环境和生态条件下，按照需要生产可供利用的药用植物器官及其活性成分。除毛状根培养系统外，尚有采用根瘤农杆菌感染植物组织形成畸形芽，如已建立了薄荷、颠茄等药用植物器官培养系统。

③植物次生代谢途径基因工程技术

基于天然有机化学和分子生物学交叉的天然产物生物合成，通过探讨生物体中次级代谢产物的生源途径，研究从前体经各个中间体直至形成最后目的产物的历程，以及沿途催化反应的酶的生物学特性，分离鉴定编码或调控相关酶合成的基因，进一步明晰目的次生代谢产物的代谢网络及调控机制，进而就可以人工利用生物技术实现一般化学方法难以完成的某些生化反应，或者对生物体进行基因重组，通过实施代谢工程，实现高效定向地生产次生代谢产物。目前，许多类型的次生代谢产物的生物合成途径已经清楚，如查耳酮合酶（CHS）是花青素类化合物合成的关键酶，通过将金鱼草（Antirrhimum majus）中花青素合成的转录因子Del和Rosl转基因到番茄中，可以将黄酮类化合物的生物合成途径延长，使番茄中原本没有或者含量很低的花青素分子得到超量表达（Butelli，2008）。

④改良药用植物品质

许多植物次生代谢产物生物合成本身就是植物在漫长的进化中为了生存繁衍及生态适应的结果，它们或对微生物、其他植物起威慑作用，或作为信号物质吸引昆虫授粉，或为了适应特殊环境而产生。对于人类来说，这些次生代谢产物是天然药物的活性成分，可以被应用于抗菌、抗病毒、抗肿瘤及神经调节等方面。例如，烟碱是烟草的次生代谢产物，它不仅能够保护烟草免受虫害侵食，对人类也有很强的生理作用，摄入适量的烟碱，能兴奋精神、消除疲劳、增加思维能力、提高工作效率等。烟碱的衍生物可作为杀虫剂对其他植物起保护作用。

将抗虫基因转入植物以增加植物抗性是近年来植物基因工程研究十分活跃的领域之一，常选用的抗虫基因来自苏云金芽孢杆菌（Bacillus thuringiensis）。苏云金芽孢杆菌在芽孢形成的同时可形成具有杀虫活性的次生代谢产物伴胞晶体蛋白和苏云金素，苏云金素是分泌于细胞外的低分子质量（701Da）的腺苷类似物，具有杀虫、杀螨和杀线虫的活性，其热稳定性相当高，在121℃处理15min后，杀虫毒力仍不降低。已经分离出200多个杀虫蛋白基因（张宏宇，1997），其中Cry I A类在转基因时最常用，已经成功转入水稻、棉花、烟草、甘蓝、杨树等植物中。而苏云金素生物合成相当复杂，目前只有少量有关其分泌调控的相关基因报道（Espinasse，2002；2004），其生化合成代谢途径以及编码、调控基因的研究正在进行（郭承亮，2008）。马兜铃酸是一些中药、特别是关木通的主要有害次生代谢成分，通过“关木通中马兜铃酸生物合成代谢基因定点敲除的研究”，剔除4-氧甲基转移酶基因，中断马兜铃酸生物合成通路，导致马兜铃酸、马兜铃酸A和马兜铃酸C均不能合成，从而培育无肾毒性的转基因关木通植株（杨瑞仪，2005）。

次生代谢产物结构多样性是生物多样性在分子水平上的体现，也是药物生物活性多样性的基础，而化合物结构多样性的产生则来源于生物合成机制的多样化，即催化这些天然产物合成的酶催化反应的不同。从基因水平对天然产物的生物合成途径进行重组，为产生多样性的次生代谢产物及代谢调控提供了巨大的可能性，利用生物组合催化合成并建立天然药物结构类似物库的新途径，不仅可以合成某些原宿主固有的次生代谢产物，还可以生物合成出原宿主生物在正常情况下不能产生的次生代谢产物，这在以结构复杂的化合物为基础在发展新型药物方面具有独特的优势，以利于从中发现和发展疗效更高、副作用更小的新药。

1.1.3　次生代谢产物基本生物合成途径

次生代谢途径指的是次生代谢产物或天然产物的合成和分解代谢途径。植物次生代谢产物种类繁多，结构迥异，包括酚类、黄酮类、生物碱、萜类、甾类、皂苷、多炔类和有机酸等，一般可分为酚类化合物、萜类化合物、含氮有机碱三大类。根据次生代谢产物的基本骨架和结构类型，它们通常涉及到四大主要的次生代谢途径，即C₂乙酸途径、C₅异戊酸途径、C₆-C₃苯丙烯（烷）途径和氨基酸途径，次生代谢途径还包括这几个途径混合进行次生代谢的复合途径。

（1）C₂乙酸途径

C₂途径又称乙酸途径（acetate pathway）或聚酮途径，乙酰辅酶A是该途径的基本起始单位之一，在次生代谢中具有重要作用和地位。聚酮类、某些芳香族产物、多炔类等次生代谢产物主要通过C₂途径合成，脂肪酸一般都通过C₂途径合成，一些不常见的饱和及不饱和脂肪酸有时也被划分到次生代谢的范畴，因此也通过C₂途径合成。在多酶复合物中进行着不断延长碳链的循环，每循环一次增加两个碳原子，形成各种饱和脂肪酸。目前在植物中已经发现不饱和脂肪酸200多种，主要存在于植物的种子之中，作为一类防护物质起防护作用，不饱和脂肪酸中的双键引入是通过一系列去饱和酶催化作用的结果。多炔类化合物目前已发现了1000多种，在自然界中分布广泛，特别是在菊科和伞形科植物中，以及很多真菌中都普遍存在，通过C₂途径也能合成很多重要的微生物次生代谢产物，如红霉素、阿维菌素、多杀菌素等，因此，C₂途径不仅在次生代谢生物学研究中占有重要地位，也是获得药物、农药、保健食品等的重要途径。

（2）C₅异戊烯途径

C₅途径主要合成各种萜类、甾类、类胡萝卜素等天然产物，从初生代谢的特定中间产物开始，先形成C₅单元，进一步缩合产生聚类异戊二烯碳骨架的萜类天然产物。C₅单元主要有异戊烯焦磷酸（IPP）及其同分异构体（DMAPP）。

目前发现细胞中存在两条不同的IPP生物合成途径，即甲羟戊酸途径（mevalonate acid pathway，MVA）和非甲羟戊酸途径，后者也称为1-脱氧-木酮糖-磷酸途径（DXP或MEP），它们分别存在于细胞的不同区域。MVA途径主要在细胞溶浆中进行，以乙酰辅酶A为起点，经过缩合、还原、磷酸化等反应合成IPP；而MEP途径以丙酮酸、3-磷酸甘油醛为起点，经过焦磷酸硫胺素（TPP）的介导，缩合形成1-脱氧-木酮糖-5-磷酸等关键中间体而形成（图1-1）。

各种萜类化合物的生物合成一般经过四个阶段：基础前体异戊烯焦磷酸（IPP）的合成；反复加入IPP以形成一系列的二磷酸异戊二烯基同系物，如GPP、FPP、GGPP等，这些同系物作为不同萜类化合物的中间前体，由特异性的萜类合成酶催化，形成萜类的骨架；然后由次级代谢的酶对骨架进行修饰，产生出功能特性和化学性质特异的天然产物。

异戊二烯基转移酶是C₅途径涉及的主要酶，负责催化从异戊烯焦磷酸（IPP）产生单萜的中间体牻牛儿基二磷酸（GPP）、信半萜的中间体法呢基二磷酸（FPP）和二萜的中间体牻牛儿基牻牛儿基二磷酸（GGPP）。这些化合物又在萜烯合成酶（terpene synthase）的催化下，产生各种萜类化合物，如麦角甾醇、赤霉素、脱落酸、类固醇、胡萝卜素、鲨烯、柠檬酸、棉酚和青蒿素等。

（3）C₆-C₃苯丙烯（烷）途径

莽草酸途径（shikimate pathway）是生物次生代谢产生芳香族衍生物的主要途径，对于植物来说，这一途径会进一步延伸为桂皮酸途径，合成苯丙烷衍生物，包括含芳环的生物碱、简单苯丙素、香豆素、木脂素等次生代谢产物。芳香族氨基酸的生物合成需要经过这一途径，因此这是一条初生代谢与次生代谢交叉式共用的途径。途径的前端部分由初生代谢和次生代谢所共用，但进入次生代谢以后，其分支途径则很多。生物碱的合成是以芳香族氨基酸合成前体。具有C₆-C₃骨架的苯丙素类、香豆素类、木脂素类以及具有C₆-C₃-C₆骨架的黄酮类化合物也通过此途径合成，这是目前了解到的最为清楚的植物次生物质合成途径。

该途径经由磷酸戊糖循环途径生成的4-磷酸赤藓糖与糖酵解生成的磷酸烯醇式丙酮酸缩合生成7-磷酸庚酮糖，经过一系列转化进入莽草酸途径，然后通过分支酸合成各种芳香族氨基酸，最后生成芳香族衍生物，如麦角酸、原儿茶酸、儿茶酚、黄酮、异黄酮、花青素、香豆酸、肉桂酸和木质素等（图1-2）。

（4）氨基酸途径

氨基酸途径是指以氨基酸为前体进行次生代谢的生源途径。初生代谢产生的20种基本氨基酸可以作为次生代谢的合成前体，这是植物源生物碱的主要生源途径。多数生物碱是通过脂肪族氨基酸中的鸟氨酸和赖氨酸，以及芳香族氨基酸中的苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的代谢衍生的。这些氨基酸全属于L-构型。与生物碱生物合成有关的氨基酸主要有鸟氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻甲基苯甲酸和组氨酸等（图1-3）。

微生物产生的一些含氮的次生代谢产物，如β-内酰胺类抗生素、杆菌肽和毒素等也是通过氨基酸为前体合成的；吲哚类的生物碱则可由莽草酸途径合成色氨酸后再转化而来。

（5）复合途径

复合途径是指由前面所述的次生代谢途径混合合成某次生代谢产物的途径，常见于结构复杂的次生代谢产物的生物合成，例如，黄酮类是由C₂途径和C₆-C₃途径两条基本途径复合而合成、紫杉醇由二萜途径与C₆-C₃途径及氨基酸途径复合合成。

天然活性成分的基本合成代谢途径如图1-4所示。